La entrega espacio-temporal de nanopartículas a nivel celular es deseable en la nanomedicina para entregar un máximo de fármaco citotóxico en las células cancerosas a través de la acumulación de las nanopartículas en los tumores. Sin embargo, los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y los macrófagos en las células tumorales reducen la eficiencia de la entrega de nanopartículas en el dominio espaciotemporal.
Estudio: Terapia de pulsos de glutatión: Promoción de la entrega espacio-temporal de nanopartículas sensibles a la reducción en el «nivel celular» y sinergia de la terapia de bloqueo de PD-1. Crédito: Kateryna Kon/Shutterstock.com
En un artículo publicado en la revista Advanced Science, se desarrolló una terapia de pulsos de glutatión (GSH) basada en un profármaco de larotaxel (LTX) sensible a la reducción como un sistema de administración de nanopartículas para células tumorales. Estos sistemas de administración de nanopartículas evitaron la fagocitosis de los macrófagos y facilitaron la entrada a través de la barrera estromal inducida por CAF, como se observó en un modelo animal de cáncer de mama.
Además de la penetración mejorada de estos sistemas de administración de nanopartículas en las células tumorales, esta terapia también contribuyó a la acumulación de LTX en las células cancerosas y renovó el microambiente inmunosupresor para combinar la terapia de bloqueo de PD-1. Además, la biodistribución de los sistemas de suministro de nanopartículas diseñados podría analizarse mediante la cuantificación de su en vivo Biodistribución entre diferentes células.
Sistemas de suministro de nanopartículas para la terapia del cáncer
Las nanopartículas con potencia terapéutica tienen tamaños, formas y propiedades de superficie específicos que afectan principalmente la eficiencia de los sistemas de administración de nanopartículas y, por lo tanto, controlan la eficacia terapéutica. Las nanopartículas con un rango de diámetro entre 10 y 100 nanómetros son adecuadas para la terapia del cáncer porque pueden transportar fármacos de manera eficaz.
Las nanopartículas más pequeñas (de 1 a 2 nanómetros) pueden escaparse fácilmente de la vasculatura normal y dañar las células normales, y los riñones las filtran fácilmente (menos de 10 nanómetros de diámetro), mientras que es probable que las nanopartículas de más de 100 nanómetros se eliminen de el sistema circulatorio sea eliminado por células carroñeras.
Con la creciente importancia de la nanomedicina en la terapia del cáncer, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (USFDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado muchos sistemas de administración de nanopartículas. En particular, los sistemas de administración de nanopartículas espaciotemporales se han aplicado al tratamiento del cáncer y su eficacia terapéutica depende de la biodistribución de fármacos en las regiones espaciales y temporales de las células tumorales.
Los macrófagos en el microambiente tumoral (TME) influyen en la acumulación de sistemas de entrega de nanopartículas en las regiones espaciotemporales, ya que la mayoría de las nanopartículas entregadas son engullidas por ellos. Por lo tanto, la fagocitosis de macrófagos en el TME anula el efecto terapéutico de los sistemas de administración de nanopartículas en el tejido tumoral.
En consecuencia, la acumulación espaciotemporal de los sistemas de administración de nanopartículas, que está restringida al nivel del tejido tumoral, es insuficiente para mostrar eficacia terapéutica y requiere un mayor desarrollo a nivel celular, con un enfoque en la administración de un fármaco citotóxico en las células cancerosas.
Con este fin, hasta ahora se han desarrollado varios sistemas de administración de nanopartículas basados en liposomas, nanopartículas poliméricas, micelas poliméricas, nanopartículas conjugadas de polímero y fármaco y nanopartículas conjugadas de lípido y fármaco. Si bien algunos de estos se encuentran en estudios preclínicos o clínicos, otros ya están en el mercado.
Terapia de pulsos de glutatión utilizando sistemas de suministro de nanopartículas
Con base en estudios previos, los autores plantearon la hipótesis de que las inyecciones de GSH podrían afectar positivamente el microambiente tumorestromal e inmunosupresor inducido por CAF y beneficiar la terapia con inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1.
Por lo tanto, para probar esta hipótesis, se diseñaron y sintetizaron tres sistemas diferentes de administración de nanopartículas basados en nanopartículas de profármaco LTX sensibles a la reducción con enlaces disulfuro α, β y γ. Posteriormente, las preinyecciones e inyecciones de GSH se estudiaron en función de los resultados terapéuticos en modelos murinos de cáncer de mama triple negativo con una acumulación máxima de nanopartículas de profármaco LTX, lo que se denomina terapia de pulsos de GSH.
Además, para observar los cambios de los fármacos acumulativos a nivel celular, se estableció un método sofisticado utilizando imágenes de espectrometría de masas de ionización/desorción láser asistida por matriz (MALDI-MSI), citometría de flujo y clasificación celular (FACS) y microscopía de barrido láser confocal. Se utilizaron tecnologías para cuantificar la cantidad de fármaco administrado en las células diana.
Si bien la tecnología de imágenes MALDI-MSI pudo mapear la biodistribución de fármacos dentro del tejido, la combinación de este método con un microscopio confocal ayudó a observar los cambios en la distribución de los profármacos LTX y LTX-SS-CA entre los macrófagos y las células cancerosas.
Además, la combinación de FACS con cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) ayudó a cuantificar la acumulación de fármacos tanto en macrófagos como en células cancerosas. Una sofisticada tecnología de transfección basada en proteínas fluorescentes aseguró la separación de todos los tipos de células mediante FACS. Por lo tanto, el presente estudio es adecuado para investigar la biodistribución de sistemas de administración de nanopartículas y conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) a nivel celular, que se requiere para la nanomedicina avanzada.
Conclusión
En general, a diferencia de las terapias tradicionales, los sistemas de administración de nanopartículas tienen la ventaja de que pueden diseñarse y ajustarse fácilmente para llegar al sitio objetivo, no solo para tratar el cáncer sino muchas otras enfermedades. La terapia de pulsos de GSH desarrollada en el presente estudio permite que las nanopartículas sensibles a la reducción entreguen los medicamentos a las regiones espacio-temporales de las células cancerosas que podrían generar sinergia en la terapia de bloqueo de PD1.
Posteriormente, un método analítico que ayudó a estudiar la distribución de los sistemas de administración de nanopartículas a nivel celular involucró la integración de tecnologías de microscopio confocal, FACS y MADLI-MSI. Además, el método establecido no solo era adecuado para sistemas de administración de nanopartículas, sino también para ADC y otros biomateriales específicos.
Referencia
Dong S, Zhang Y, Guo X, Zhang C, Wang Z, Yu J, Liu Y et al. (2022) Terapia de pulsos de glutatión: promover la entrega espaciotemporal de nanopartículas sensibles a la reducción a nivel celular y sinergizar la terapia de bloqueo de PD-1. Ciencias Avanzadas. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202744
