(Noticias de Nanowerk) Dicen que la vida viene sin manual de instrucciones, pero no es del todo cierto. Cada célula de nuestro cuerpo vive de acuerdo con las instrucciones de su ADN en forma de moléculas de ARN. El ARN se ha destacado recientemente como la base de las vacunas innovadoras contra el COVID-19, pero aún falta mucho conocimiento fundamental sobre esta molécula vital, por ejemplo, cómo logra llegar a una ubicación específica en la célula.
Investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann ahora han descubierto un sistema de «código postal» celular que asegura que todo el ARN llegue al lugar correcto a tiempo (comunicación de la naturaleza«Efectos específicos del contexto de los elementos de la secuencia en la localización subcelular de los ARN lineales y circulares»).
Después de que los ARN se producen en el núcleo, algunos permanecen allí para regular la expresión génica, pero la mayoría, especialmente los que contienen las recetas de las proteínas, están diseñados para salir del núcleo hacia el citoplasma, donde se fabrican las proteínas. Estudios previos que intentaron aclarar cómo los ARN llegan a sus ubicaciones asignadas arrojaron resultados contradictorios.
Algunos han sugerido que las rutas de las moléculas de ARN lineales en forma de hilo podrían estar dictadas por la información contenida en sus cabos sueltos. Sin embargo, algunos ARN son circulares y aparentemente no tienen extremos. Otros estudios encontraron evidencia de que ciertos segmentos cortos dentro de las moléculas de ARN podrían actuar como códigos postales que definen el vecindario en la célula donde pertenece cada ARN, pero diferentes estudios informaron diferentes códigos postales, y solo había una comprensión limitada de cómo podrían funcionar esos códigos postales.
La estudiante de investigación Maya Ron y el profesor Igor Ulitsky, ambos de los departamentos de Inmunología y Biología Regenerativa y Neurociencia Molecular del Instituto Weizmann de Ciencias, probaron la hipótesis del código postal utilizando una técnica conocida como «ensayo de ARN paralelo masivo», que se publicó parcialmente en Se desarrolló el laboratorio de Ulitstky. La técnica hace posible examinar miles de ARN diferentes simultáneamente y obtener resultados en días en lugar de los años que antes hubiera llevado examinar los mismos ARN individualmente.
Los científicos insertaron miles de segmentos de ARN diferentes en diferentes moléculas de ARN «huésped», lineales o circulares, copias de las cuales luego se introdujeron en millones de células. Después de separar el núcleo del citoplasma de estas células, los investigadores pudieron determinar dónde terminaban sus ARN.
Después de examinar alrededor de 8000 segmentos genéticos de esta manera, Ron y Ulitsky descubrieron que varias docenas de ellos en realidad sirven como códigos postales. Estos códigos postales le dicen a algunos ARN que permanezcan en el núcleo, a otros que se muevan inmediatamente al citoplasma y a otros que hagan ese movimiento después de permanecer en el núcleo por un tiempo. Los investigadores también descubrieron varias proteínas que actúan como «trabajadores postales» cuyo trabajo es unirse a los ARN, «leer» sus códigos postales y enviar los ARN a las ubicaciones codificadas allí.
Sorprendentemente, dentro de este «sistema postal» había una clara separación entre los ARN lineales y circulares. En primer lugar, el mismo código postal podría asignar un ARN a una ubicación diferente en función de si era lineal o circular. Además, dos grupos de trabajadores postales realizaron la clasificación, uno para los ARN lineales y otro para los circulares. De hecho, cada uno de los empleados dio sus propias instrucciones específicas.
Por ejemplo, una proteína llamada IGF2BP1 se unía principalmente a los ARN lineales y promovía su exportación desde el núcleo. Otro, llamado SRSF1, se especializó en lograr que los ARN circulares permanecieran en el núcleo. Cuando los científicos bloquearon la actividad de las proteínas individuales, los ARN clasificados por cada uno de estos trabajadores postales no llegaron a los lugares correctos de la célula.
Además de arrojar nueva luz sobre cómo funciona el genoma, estos hallazgos podrían resultar útiles en el desarrollo de terapias basadas en ARN. «Muchas empresas ahora están desarrollando ARN para usarlos como medicamentos o vacunas», dice Ulitsky. “Comprender cómo llegan a su lugar en la célula puede ayudar a crear ARN artificiales con las propiedades deseadas. Por ejemplo, si queremos que un fármaco de ARN produzca grandes cantidades de una proteína en particular, se puede diseñar para que pase la mayor parte de su tiempo en el citoplasma, donde se puede producir esa proteína”.
Los resultados del estudio podrían ser particularmente valiosos para el uso de ARN circulares, que recientemente se han convertido en el foco de la investigación y son menos conocidos que los ARN lineales. «En la naturaleza, solo un pequeño porcentaje de los ARN son circulares, pero son más estables que los lineales y, por lo tanto, se utilizan cada vez más en el diseño de fármacos», explica Ron.
