Todo el universo conocido está repleto de un número infinito de moléculas. Pero, ¿qué fracción de estas moléculas tiene propiedades similares a las de los medicamentos que pueden usarse para desarrollar tratamientos farmacológicos que salven vidas? ¿Millones? mil millones? trillones? La respuesta: Novemdecillion o 1060. Este número gigantesco alarga el proceso de desarrollo de fármacos para enfermedades de rápida propagación como el covid-19, ya que va mucho más allá de lo que pueden calcular los modelos de diseño de fármacos existentes. Para ponerlo en perspectiva, la Vía Láctea tiene alrededor de 100 mil millones, o 108Estrellas.
En un documento que se presentará en la Conferencia Internacional sobre Aprendizaje Automático (ICML), los investigadores del MIT desarrollaron un modelo geométrico de aprendizaje profundo llamado EquiBind que es 1200 veces más rápido que uno de los modelos de acoplamiento molecular basados en computadora más rápidos existentes, QuickVina2-W. une con éxito moléculas similares a fármacos a proteínas. EquiBind se basa en su predecesor, EquiDock, que se especializó en la unión de dos proteínas utilizando una técnica iniciada por el difunto Octavian-Eugen Ganea, un Laboratorio de Inteligencia Artificial y Ciencias de la Computación del MIT más reciente, y la Clínica Abdul Latif Jameel para el Aprendizaje Automático en Salud ( Jameel Clinic) fue desarrollado. Postdoctorado que también fue coautor del artículo de EquiBind.
Antes de que pueda llevarse a cabo el desarrollo de fármacos, los investigadores de fármacos deben encontrar moléculas similares a fármacos prometedoras que puedan unirse o «acoplarse» adecuadamente a objetivos proteicos específicos en un proceso conocido como descubrimiento de fármacos. Después de acoplarse con éxito a la proteína, el fármaco de unión, también llamado ligando, puede detener el funcionamiento de una proteína. Cuando esto le sucede a una proteína esencial de una bacteria, puede matar la bacteria y brindar protección al cuerpo humano.
Sin embargo, el proceso de descubrimiento de fármacos puede ser costoso, tanto financiera como computacionalmente, con miles de millones de dólares invertidos en el proceso y más de una década de desarrollo y pruebas antes de la aprobación final de la Administración de Drogas y Alimentos. Además, el 90 por ciento de todos los medicamentos fallan cuando se prueban en humanos porque no tienen o tienen demasiados efectos secundarios. Una de las formas en que las compañías farmacéuticas recuperan el costo de estos fracasos es elevando los precios de los medicamentos exitosos.
El proceso computacional actual para encontrar candidatos a fármacos prometedores es el siguiente: la mayoría de los modelos computacionales de última generación se basan en una amplia selección de candidatos combinados con métodos como puntuación, clasificación y ajuste para encontrar la mejor «coincidencia». entre las moléculas, el ligando y la proteína.
Hannes Stärk, estudiante de posgrado de primer año en el Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación del MIT y autor principal del artículo, compara los métodos típicos de unión ligando-proteína con «tratar de poner una llave en una cerradura con muchos agujeros». mucho tiempo para evaluar cada uno de los «Fit» antes de elegir el mejor. Por el contrario, EquiBind predice directamente el sitio clave exacto en un solo paso sin conocimiento previo del bolsillo objetivo de la proteína, lo que se conoce como «acoplamiento ciego».
A diferencia de la mayoría de los modelos, que requieren múltiples intentos para encontrar una posición favorable para el ligando en la proteína, EquiBind ya tiene un razonamiento geométrico incorporado que ayuda al modelo a aprender la física subyacente de las moléculas y generalizar con éxito para hacer mejores predicciones cuando se detectan datos nuevos e invisibles. se encuentra
La publicación de estos resultados llamó rápidamente la atención de los expertos de la industria, incluido Pat Walters, director de datos de Relay Therapeutics. Walters sugirió que el equipo pruebe su modelo con un fármaco y una proteína existentes que se usan en el cáncer de pulmón, la leucemia y los tumores gastrointestinales. Si bien la mayoría de los métodos de acoplamiento tradicionales no lograron unir con éxito los ligandos que trabajan en estas proteínas, EquiBind sí lo hizo.
«EquiBind brinda una solución única al problema de acoplamiento que incluye tanto la predicción de la posición como la identificación del sitio de unión», dice Walters. «Este enfoque, que utiliza información de miles de estructuras cristalinas disponibles públicamente, tiene el potencial de impactar el campo de nuevas maneras».
«Nos sorprendió que EquiBind pudiera ponerlo en el bolsillo correcto cuando todos los demás métodos estaban completamente equivocados o solo uno era correcto, por lo que nos alegró mucho ver los resultados», dice Stark.
Si bien EquiBind recibió muchos comentarios de expertos de la industria que ayudaron al equipo a considerar aplicaciones prácticas para el modelo computacional, Stark espera encontrar otras perspectivas en el próximo ICML en julio.
«Los comentarios que más espero son sugerencias para mejorar aún más el modelo», dice. «Quiero tener una conversación con estos investigadores… para decirles cuáles creo que podrían ser los siguientes pasos y alentarlos a seguir adelante y usar el modelo para su propio trabajo y para sus propios métodos… Hemos ya había muchos investigadores que nos contactaron para preguntarnos si creíamos que el modelo podría ser útil para su problema”.
Este trabajo fue financiado en parte por el consorcio Pharmaceutical Discovery and Synthesis; la Clínica Jameel; el programa DTRA para descubrir contramedidas médicas contra amenazas nuevas y emergentes; el programa de Descubrimiento Molecular Acelerado de DARPA; la beca MIT Takeda; y NSF Expeditions Grant Collaborative Research: Comprender el mundo a través del código.
Este trabajo está dedicado a la memoria de Octavian-Eugen Ganea, quien hizo contribuciones cruciales al estudio del aprendizaje automático geométrico y fue mentor generoso de muchos estudiantes: un erudito brillante con un alma humilde.
