Aunque la terapia quimiodinámica es una estrategia antitumoral potencial, su ineficiencia en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) limita su implementación clínica. En un artículo reciente en la revista biomaterialesLos investigadores construyeron un nanosistema liposomal para coencapsular artemisinina (ART) y nanodots de peróxido de cobre (CPN) para la apoptosis de células cancerosas potenciada por la autofagia relacionada con la ferroptosis.
Estudio: Desarrollo de nanomedicinas catalíticas duales para la nanoterapia del cáncer con autofagia mejorada y ferroptosis. Crédito de la foto: Buravleva stock/Shutterstock.com
En esta estrategia, los CPN liberan peróxido de hidrógeno (H2O2) y cobre (Cu2+) iones en el ambiente ácido de la célula tumoral, seguido de la formación endógena de radicales libres hidroxilo (.OH) arriba una reacción tipo Fenton mediada por Cu. cobre2+ Los iones catalizan la producción de especies de ROS a partir de componentes ART, que provocan daño oxidativo y muerte celular en las células cancerosas. Además, la capacidad de inducir la autofagia de ART conduce al agotamiento de la ferritina y aumenta la reserva de hierro (Fe) intracelular, lo que promueve la ferroptosis de las células cancerosas.
Los nanosistemas liposomales acumulados en los sitios del tumor liberan simultáneamente ART y CPN cuando el sitio del tumor se expone a irradiación ultrasónica (EE. UU.). actuación in vitro y en vivo Los estudios sobre esta estrategia demostraron la eficacia terapéutica de la apoptosis de células cancerosas involucrada en ferroptosis potenciada por autofagia. En el presente trabajo, Cu cumplió un doble propósito al activar ART para liberar ROS y proporcionar una nanoplataforma sensible al microambiente tumoral (TME) para la supresión del crecimiento tumoral.
Nanomedicina para la apoptosis de células cancerosas
La medicina nanocatalítica es una estrategia antineoplásica potencial que estudia el efecto de una especie química en las actividades fisiológicas. Los estudios sobre las reacciones catalíticas dentro de las células tumorales mostraron que estas reacciones eran activadas por sustancias no tóxicas/limitadas/altamente tóxicas, lo que condujo al desarrollo de la medicina nanocatalítica.
La terapia mediada por ROS utiliza la capacidad intrínseca de ROS para generar oxígeno singulete (1O2), aniones superóxido (O2.-) y radicales hidroxilo (. OH), lo que conduce de manera eficiente a la apoptosis de las células cancerosas al dañar oxidativamente y reducir las células cancerosas. Por lo tanto, las formulaciones basadas en ROS son muy efectivas para la apoptosis de las células cancerosas.
El metabolismo anormal en las células cancerosas aumenta los niveles de ROS en los tumores y, en última instancia, provoca la muerte celular. Por otro lado, las estrategias no invasivas como la terapia sonodinámica (SDT), la terapia fotodinámica (PDT), la activación de rayos X y el ultrasonido también pueden aumentar los niveles de ROS en las células tumorales. Sin embargo, estas estrategias también podrían dañar el tejido sano circundante, lo que conllevaría un riesgo no deseado de metástasis tumoral.
Las reacciones de tipo Fenton son mejores alternativas a las estrategias físicas anteriores que aumentan la producción de ROS en las células tumorales. Sin embargo, dos desafíos con esta estrategia, la sobreexpresión de H2O2 y la falta de TME ligeramente ácido condujo al desarrollo de nanocatalizadores avanzados a base de hierro (Fe). Dado que la entrega directa de Fe puede causar efectos secundarios indeseables, la sustitución de Fe por nanosistemas basados en Cu resultó beneficiosa para iniciar reacciones similares a las de Fenton.
Desarrollo de nanomedicina catalítica dual para nanoterapia contra el cáncer
En el presente estudio, el [email protected] Nanosystem se fabricó mediante la coencapsulación de CPN y ART para nanoterapia contra el cáncer con autofagia mejorada y ferroptosis. El componente CNP se sintetizó mediante una reacción de peroxidación. Estos CNP sirvieron como agentes de Fenton con H2O2 Autosuficiencia para combatir H2O2 disponibilidad limitada en TME.
Las imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) revelaron un tamaño promedio de CPN de aproximadamente 5-8 nanómetros y [email protected] de 100 nanómetros. Los espectros infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) de [email protected] mostró los picos característicos de ART y CPNs.
Se realizaron análisis de dispersión de luz dinámica (DLS), potencial zeta y TEM para comprender la estabilidad de [email protected] nanosistema en varios medios biológicos y los resultados demostraron su integridad en medios fisiológicos sin cambios en la morfología o el tamaño.
Bajo TME ligeramente ácido, los CNP liberaron Cu en paralelo2+ yh2O2, que inmediatamente desencadenó una reacción similar a Fenton basada en Cu, denominada reacción catalítica (I). Adicionalmente Cu2+ podría romper el puente endoperóxido de ART para facilitar la generación de radicales ROS, denominada reacción catalítica II. Y así fue como sucedió [email protected] nanosystem se utilizó para implementar ART y CPN juntos.
Los radicales ROS liberados dentro de una célula tumoral causaron daño oxidativo intracelular debido a la acumulación de peróxido lipídico (LPO), promoviendo así la muerte de células cancerosas inducida por ferroptosis. Además, la autofagia inducida por ART provocó la degradación de los componentes citoplásmicos y la ferritina que contiene Fe, lo que aumentó los niveles de Fe intracelular y facilitó la apoptosis de las células cancerosas.
Después de la acumulación de nanoliposomas en las células tumorales por el efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR), la irradiación de EE. UU. aplicada liberó ART y CPN en paralelo. Con la ayuda de este trabajo, se demostró la eficacia de los nanoagentes basados en Cu para catalizar la generación de ROS inducida por ART.
Conclusión
En resumen, la novela [email protected] El nanosistema fue diseñado para administrar CPN y ART para la muerte de células cancerosas involucradas en ferroptosis inducida y mejorada por autofagia. Paralelamente, el CPN publicó H2O2 y Cu2+ bajo TME ligeramente ácido y preparado.radicales OH por reacción catalítica I. La capacidad del Cu2+ Los iones para catalizar la descomposición del puente endoperóxido de ART mejoraron la generación de radicales ROS a través de la reacción catalítica II.
La degradación de ferritina inducida por ART resultó en un aumento de los niveles de Fe celular y promovió la ferroptosis. La irradiación de EE. UU. en el sitio del tumor indujo la liberación del fármaco desde el nanosistema y logró una alta eficacia terapéutica al acelerar las reacciones catalíticas. Por lo tanto, la nanoplataforma catalítica dual basada en Cu del presente estudio sirvió como una estrategia eficiente en el manejo del cáncer.
Relación
Z Li, C Wang, C Dai, R Hu, L Ding, W Feng, H Huang et al. (2022). Desarrollo de nanomedicina catalítica dual para nanoterapia contra el cáncer con autofagia mejorada y ferroptosis. biomateriales https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121668
