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(noticias nanowerk) Utilizando nanopartículas administradas directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), un equipo de investigadores ha desarrollado un tratamiento que puede superar desafíos importantes en el tratamiento de un tumor cerebral particularmente mortal.
Las tesis centrales
Investigación
Los investigadores, dirigidos por los profesores Mark Saltzman y Ranjit Bindra, administraron un tratamiento con nanopartículas transportadoras de fármacos especialmente diseñadas a ratones con meduloblastoma. El estudio, publicado en Medicina científica traslacional (“Suministro intratecal de nanopartículas inhibidoras de PARP al líquido cefalorraquídeo para el tratamiento del meduloblastoma metastásico”) mostró que los ratones que recibieron este tratamiento vivieron significativamente más que los ratones del grupo de control.
El meduloblastoma, un tumor cerebral que afecta principalmente a los niños, a menudo comienza con un tumor en lo profundo del cerebro. El cáncer tiende a propagarse a lo largo de dos membranas protectoras llamadas leptomeninges por todo el sistema nervioso central, particularmente en la superficie del cerebro y en el líquido cefalorraquídeo. La diseminación leptomeníngea se observa en varios tumores cerebrales primarios, así como en metástasis cerebrales de tumores sólidos a la mama, el pulmón y otros sitios. Debido a que no existen barreras anatómicas en el LCR que impidan un mayor crecimiento, estos cánceres pueden propagarse rápidamente.
Dirigirse a los tumores en el LCR ha resultado difícil, en parte porque en los seres humanos el líquido circula rápidamente a través del sistema nervioso central unas cuatro veces al día, normalmente eliminando los fármacos antitumorales antes de que puedan acumularse y surtir efecto.
«Es como un sistema de cascada con un flujo rápido de fluido», dijo Minsoo Khang, autor principal del estudio y ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Saltzman.
Para sortear este obstáculo, el equipo de investigación creó nanopartículas que se adhieren a los tumores. Estas nanopartículas, desarrolladas en el laboratorio de Saltzman, están hechas de polímeros degradables que liberan lentamente un inhibidor de la reparación del ADN, talazoparib, que está aprobado por la FDA y se utiliza actualmente en la clínica para una variedad de cánceres. El medicamento pertenece a una clase relativamente nueva de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de PARP, que bloquean una enzima que ayuda a reparar el ADN. Sin la capacidad de reparar su ADN, las células tumorales tienen más probabilidades de morir.
El tratamiento con nanopartículas se inyecta por vía intratecal, lo que significa que se administra directamente entre las leptomeninges, que protegen el LCR. Durante un período de semanas, los investigadores pudieron detectar la presencia de nanopartículas en el LCR hasta 21 días después de una dosis única.
«Estamos muy satisfechos de haber encontrado un medio que permite la retención a largo plazo en este espacio fluido, que de otro modo sería un desafío», dijo Khang.
El tratamiento de los tumores cerebrales en general es un desafío porque pocos tratamientos pueden atravesar la barrera hematoencefálica, un sistema de defensa natural que puede bloquear fármacos potencialmente útiles. El método del equipo de investigación podría ofrecer una solución.
«Ha habido muy poco trabajo sobre la administración intratecal de nanopartículas, por lo que estamos muy entusiasmados porque puede permitirnos prevenir la propagación de enfermedades leptomeníngeas a través de metástasis cerebrales», dijo Bindra, profesora Harvey y Kate Cushing de Radiología Terapéutica y profesora asociada de patología. «Esto realmente ha abierto una forma completamente nueva de tratar a estos pacientes, aunque aún queda mucho trabajo por hacer».
El uso de nanopartículas para atacar tumores permitió a los investigadores utilizar el fármaco talazoparib, que ha demostrado ser eficaz en varios tumores sólidos fuera del cerebro. Sin embargo, debido a que el fármaco tiene una penetración limitada o nula en el sistema nervioso central, una dosis administrada por vía oral tendría una eficacia limitada contra tumores con diseminación leptomeníngea.
«Al encapsularlo en una nanopartícula e inyectarlo directamente en el LCR, ahora obtenemos una exposición muy alta justo en esa área», dijo Saltzman, profesor de ingeniería biomédica, ingeniería química y ambiental y fisiología en la Fundación Goizueta y miembro de el Centro Oncológico de Yale.
La administración intratecal del fármaco también evita la inyección directa en el cerebro. Esta técnica se llama entrega mejorada por convección y es un proceso muy exigente que sólo se puede realizar unas pocas veces al año. Las inyecciones intratecales, por otro lado, son significativamente menos invasivas y pueden administrarse sin hospitalización.
«Esto es enorme para nosotros porque ahora podemos realizar múltiples tratamientos con nanopartículas a lo largo del tiempo», dijo Bindra.
Además de la inyección de nanopartículas, los ratones también recibieron una dosis oral de un fármaco de quimioterapia llamado temozolomida.
«Es una nueva plataforma donde podemos administrar estas quimioterapias orales que cruzan la barrera hematoencefálica y administran un agente dirigido directamente al sistema nervioso central», dijo Bindra. «Esencialmente, esta compartimentación de la terapia combinada mejorará la destrucción sinérgica de las células tumorales y al mismo tiempo minimizará la toxicidad sistémica».
Los ratones que recibieron el tratamiento basado en nanopartículas vivieron significativamente más que los ratones que recibieron terapia farmacológica sin nanopartículas, e incluso más que los ratones que no recibieron ningún tratamiento. Además, los ratones que recibieron las nanopartículas que contenían el fármaco tuvieron una propagación del cáncer mucho menor.
Los investigadores dijeron que los próximos pasos serán validar el enfoque en modelos animales más grandes, seguido de pruebas en humanos. El equipo también planea probar el tratamiento en otros tipos de cáncer, particularmente aquellos que tienden a extenderse al cerebro.
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