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Investigadores de la Universidad de Pensilvania dirigidos por Michael Mitchell ahora están rompiendo la barrera hematoencefálica, una barrera biológica de larga data, mediante el desarrollo de una técnica que funciona de manera similar al darle a este mecanismo una tarjeta clave única para evadir el control de seguridad.
Los descubrimientos del equipo, publicados en la revista. nano letrasproponen un modelo que administra ARNm utilizando nanopartículas lipídicas (LNP) y ofrece nuevas esperanzas para el tratamiento de enfermedades como las convulsiones y la enfermedad de Alzheimer, similar a resolver problemas técnicos con la torre de control sin comprometer su seguridad.
Nuestro modelo cruzó la barrera hematoencefálica mejor que otros y nos ayudó a identificar partículas específicas de órganos, que luego validamos en modelos futuros. Es una interesante prueba de concepto que, sin duda, proporcionará nuevos enfoques para el tratamiento de enfermedades como la lesión cerebral traumática, el accidente cerebrovascular y la enfermedad de Alzheimer.
Michael Mitchell, profesor asociado, Universidad de Pensilvania
busca la llave
Emily Han, Ph.D. Candidato, autor principal del estudio e investigador graduado de la NSF en el laboratorio Mitchell, señala que el desarrollo del modelo comenzó con la búsqueda de la plataforma de detección in vitro ideal.
Busqué en la literatura y la mayoría de las plataformas que encontré se limitaban a una placa normal de 96 pocillos, una matriz bidimensional que no puede representar tanto la parte superior como la inferior de la barrera hematoencefálica, que corresponde a la sangre y el cerebro.
Emily Han, primera autora del estudio y candidata a doctorado, investigadora graduada de la NSF, Universidad de Pensilvania
Luego, Han examinó los sistemas Transwell de alto rendimiento con ambos compartimentos, pero descubrió que les faltaba un paso en el proceso de desarrollo porque no tenían en cuenta la transfección de ARNm de las células.
Como resultado, desarrolló una plataforma que puede medir la transferencia de ARNm desde el compartimento sanguíneo al cerebro y transfectar diferentes tipos de células cerebrales, como neuronas y células endoteliales.
Han añadió además: “Pasé meses descubriendo las condiciones óptimas para este nuevo sistema in vitro, incluidas qué condiciones de crecimiento celular y reporteros fluorescentes usar. Una vez que fuimos robustos, analizamos nuestra biblioteca LNP y la probamos en modelos animales. Ver el cerebro expresar proteínas basándose en el ARNm que le suministramos fue emocionante y confirmó que estábamos en el camino correcto.«
La tecnología desarrollada por los investigadores tiene el potencial de mejorar significativamente el tratamiento de trastornos neurológicos. Actualmente, está diseñado para evaluar una variedad de LNP con diferentes composiciones de lípidos, anticuerpos y péptidos dirigidos al cerebro. Sin embargo, con el tratamiento intravenoso, otros fármacos como el ARNip, el ADN, proteínas o fármacos formados por moléculas diminutas también pueden llegar directamente al cerebro.
Además, al centrarse en la barrera hematoplacentaria y, en particular, en la barrera hematorretiniana, esta técnica es prometedora para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el embarazo y de la retina. Por lo tanto, no se limita sólo a la barrera hematoencefálica.
Próximos pasos
El grupo está entusiasmado de utilizar esta plataforma para probar diseños novedosos y evaluar su eficacia en varios modelos animales. Colaborar con socios que tienen modelos animales sofisticados de enfermedades neurológicas despierta su curiosidad.
“Trabajamos con investigadores de la Universidad de Penn para desarrollar modelos de enfermedades cerebrales. Estamos estudiando cómo estos LNP afectan a ratones con diversas enfermedades cerebrales que van desde glioblastoma hasta lesión cerebral traumática. Esperamos avanzar en la reparación de la barrera hematoencefálica o apuntar a las neuronas que han resultado dañadas después de una lesión.Han explicó.
Michael Mitchell es director del Núcleo de Síntesis de Nanopartículas Lípidas del Instituto Penn para la Innovación de ARN de la Universidad de Pensilvania y profesor asociado en el Departamento de Bioingeniería de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas.
Emily Han está cursando su doctorado. en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de Penn.
Marshall Padilla, Rohan Palanki, Dongyoon Kim, Kaitlin Mrksich, Jacqueline Li, Sophia Tang e Il-Chul Yoon de Penn Engineering son los otros autores.
El Instituto Nacional de Salud (Premio DP2 TR002776, Subvención No. T90DE030854 y F30HL162465−01A1), la Fundación Nacional de Ciencias (Premio CBET-2145491 y 1845298) y un Premio Profesional Burroughs Wellcome Fund en Scientific Interface apoyaron este estudio.
Referencia de la revista:
Han, EL, et. Alabama. (2024) Plataforma predictiva de alto rendimiento para la detección dual de transfección y cruce de la barrera hematoencefálica de nanopartículas de ARNm-lípidos. nano letras. doi:10.1021/acs.nanolett.3c03509
Fuente: https://www.upenn.edu/
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