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Se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos en las últimas décadas, en gran parte porque los métodos actuales para detectar posibles fármacos son prohibitivamente costosos y consumen mucho tiempo. Una nueva estrategia prometedora es el uso de modelos informáticos, que ofrecen una forma potencialmente más rápida y económica de identificar nuevos medicamentos.
Un nuevo estudio del MIT muestra el potencial y las limitaciones de este enfoque computacional. Usando estructuras de proteínas generadas por un programa de inteligencia artificial llamado AlphaFold, los investigadores investigaron si los modelos existentes pueden predecir con precisión las interacciones entre las proteínas bacterianas y los compuestos antibacterianos. Si este es el caso, los investigadores podrían comenzar a usar este tipo de modelado para realizar pantallas a gran escala de nuevos compuestos que se dirijan a proteínas que antes no estaban dirigidas. Esto permitiría el desarrollo de antibióticos con mecanismos de acción sin precedentes, una tarea fundamental para hacer frente a la crisis de resistencia a los antibióticos.
Sin embargo, los investigadores, dirigidos por James Collins, profesor de Ingeniería y Ciencias Médicas de Termeer en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Bioingeniería del MIT, descubrieron que estos modelos existentes no eran adecuados para el propósito. De hecho, sus predicciones funcionaron poco mejor que el azar.
«Los avances como AlphaFold amplían las posibilidades del descubrimiento de fármacos in silico, pero estos desarrollos deben combinarse con avances adicionales en otros aspectos del modelado que forman parte del descubrimiento de fármacos», dice Collins. «Nuestro estudio aborda tanto las capacidades actuales como las limitaciones actuales de las plataformas computacionales de descubrimiento de fármacos».
En su nuevo estudio, los investigadores pudieron mejorar el rendimiento de este tipo de modelo, conocido como simulaciones de acoplamiento molecular, aplicando técnicas de aprendizaje automático para refinar los resultados. Sin embargo, se necesitan más mejoras para explotar completamente las estructuras de proteínas proporcionadas por AlphaFold, dicen los investigadores.
Collins es el autor principal del estudio, que aparece hoy en la revista. Biología de Sistemas Moleculares. Los postdoctorados del MIT Felix Wong y Aarti Krishnan son los autores principales del artículo.
Interacciones Moleculares
El nuevo estudio es parte de un proyecto reciente lanzado por Collins Lab llamado Proyecto Antibióticos-IA, que tiene como objetivo utilizar la inteligencia artificial para descubrir y desarrollar nuevos antibióticos.
AlphaFold, un software de inteligencia artificial desarrollado por DeepMind y Google, ha predicho con precisión las estructuras de proteínas en función de sus secuencias de aminoácidos. Esta tecnología ha atraído la atención de los investigadores que buscan nuevos antibióticos, quienes esperan poder usar las estructuras AlphaFold para encontrar medicamentos que se unan a proteínas bacterianas específicas.
Para probar la viabilidad de esta estrategia, Collins y sus alumnos decidieron estudiar las interacciones de 296 proteínas esenciales E. coli con 218 compuestos antibacterianos, incluidos antibióticos como las tetraciclinas.
Los investigadores analizaron cómo estos compuestos interactúan entre sí. E. coli Proteínas que utilizan simulaciones de acoplamiento molecular que predicen la fuerza con la que dos moléculas se unirán entre sí en función de sus formas y propiedades físicas.
Este tipo de simulación se ha utilizado con éxito en estudios en los que se analizó una gran cantidad de compuestos frente a una sola proteína diana para identificar los compuestos que se unen mejor. Pero en este caso, donde los investigadores intentaron evaluar muchos compuestos contra muchos objetivos potenciales, las predicciones resultaron ser mucho menos precisas.
Al comparar las predicciones hechas por el modelo con las interacciones reales de 12 proteínas esenciales derivadas de experimentos de laboratorio, los investigadores encontraron que el modelo tenía tasas de falsos positivos similares a las tasas de verdaderos positivos. Esto indica que el modelo no pudo identificar de manera consistente las verdaderas interacciones entre los medicamentos existentes y sus objetivos.
Usando una medida comúnmente utilizada para evaluar modelos computacionales, conocida como auROC, los investigadores también encontraron un rendimiento deficiente. «Mediante el uso de estas simulaciones de acoplamiento molecular estándar, obtuvimos un valor de auROC de aproximadamente 0,5, lo que básicamente indica que no lo estás haciendo mejor que si estuvieras adivinando al azar», dice Collins.
Los investigadores encontraron resultados similares cuando utilizaron este enfoque de modelado con estructuras de proteínas determinadas experimentalmente en lugar de las estructuras predichas por AlphaFold.
«AlphaFold parece funcionar tan bien como estructuras determinadas experimentalmente, pero necesitamos trabajar mejor con modelos de acoplamiento molecular si queremos usar AlphaFold de manera efectiva y extensiva en el descubrimiento de fármacos», dice Collins.
Mejores predicciones
Una posible razón del bajo rendimiento del modelo es que las estructuras de proteínas alimentadas en el modelo son estáticas, mientras que las proteínas en los sistemas biológicos son flexibles y cambian de configuración con frecuencia.
Para mejorar la tasa de éxito de su enfoque de modelado, los investigadores ejecutaron las predicciones a través de cuatro modelos de aprendizaje automático adicionales. Estos modelos se entrenan con datos que describen cómo las proteínas y otras moléculas interactúan entre sí, lo que les permite incorporar más información en las predicciones.
«Los modelos de aprendizaje automático no solo aprenden las formas, sino también las propiedades químicas y físicas de las interacciones conocidas, y luego usan esa información para reevaluar las predicciones de acoplamiento», dice Wong. «Descubrimos que si filtraba las interacciones con estos modelos adicionales, obtendría una mayor proporción de verdaderos positivos frente a falsos positivos».
Sin embargo, se necesitan más mejoras antes de que este tipo de modelado pueda usarse para identificar con éxito nuevos medicamentos, dicen los investigadores. Una forma sería entrenar los modelos con más datos, incluidas las propiedades biofísicas y bioquímicas de las proteínas y sus diferentes conformaciones, y cómo estas características afectan su unión con posibles fármacos.
Este estudio nos permite comprender lo lejos que estamos de realizar paradigmas completos basados en el aprendizaje automático para el desarrollo de fármacos, y proporciona fantásticos puntos de referencia experimentales y computacionales para estimular, guiar y dirigir el progreso hacia esta visión del futuro”, dice el profesor. Roy Kishony de Biología y Ciencias de la Computación en el Technion (Instituto de Tecnología de Israel), que no participó en el estudio.
Con más avances, los científicos podrían aprovechar el poder de las estructuras de proteínas generadas por IA para descubrir no solo nuevos antibióticos sino también medicamentos para tratar una variedad de enfermedades, incluido el cáncer, dice Collins. «Somos optimistas de que a medida que mejoren los enfoques de modelado y se expanda el poder de cómputo, estas técnicas serán cada vez más importantes en el descubrimiento de fármacos», dice. «Sin embargo, todavía tenemos un largo camino por recorrer para aprovechar todo el potencial del descubrimiento de fármacos in silico».
La investigación fue financiada por la Fundación James S. McDonnell, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Broad del MIT y Harvard. El Proyecto Antibióticos-IA cuenta con el apoyo del Proyecto Audaz, el Laboratorio de gripe, la Fundación Sea Grape y la Fundación Wyss.
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