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Los medicamentos de quimioterapia convencionales matan tanto las células cancerosas como las sanas y causan varios efectos secundarios en los pacientes. Los efectos negativos limitan la dosis máxima tolerada del fármaco, lo que afecta a su eficacia terapéutica óptima.
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Estudio: Separación autónoma sensible a estímulos endógenos de misiles guiados por ADN de orientación dual de nanonaves espaciales para terapia inteligente dirigida contra el cáncer. Crédito: K_E_N/Shutterstock.com
En un estudio reciente realizado por ACS Applied Materials and Interfaces, los científicos intentaron abordar este desafío y desarrollaron una nanonave espacial (NSC) integrada con un misil guiado (GM) de ADN inteligente de orientación dual que administra con precisión medicamentos de quimioterapia a las células cancerosas y a las mitocondrias.
Límites de los agentes quimioterapéuticos convencionales para la terapia del cáncer
Durante las últimas décadas, los agentes quimioterapéuticos convencionales se han utilizado como el primer estándar de atención para una variedad de tumores malignos. Uno de los fármacos de uso común es la doxorrubicina (Dox), que ha demostrado una eficacia terapéutica deseable contra las neoplasias malignas. Mecánicamente, este fármaco interrumpe la síntesis de ácido nucleico en las células cancerosas.
Aunque los medicamentos de quimioterapia convencionales pueden eliminar eficazmente las células cancerosas, también tienen un impacto significativo en las células no cancerosas. Los efectos fuera del objetivo están asociados con la distribución no específica de medicamentos de quimioterapia en todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo, lo que resulta en un daño severo a las células, tejidos y órganos sanos. Debido a los efectos secundarios de los medicamentos de quimioterapia estándar, los médicos disminuyen la dosis del medicamento requerida para eliminar todas las células cancerosas, lo que inevitablemente compromete la eficacia terapéutica.
La mayoría de los fármacos quimioterapéuticos requieren la identificación de orgánulos y compartimentos celulares específicos para provocar respuestas terapéuticas anticipadas. Por ejemplo, la eficacia clínica de paclitaxel se ejerce mediante la inhibición de la despolimerización de microtúbulos en el citoplasma.
Varios cánceres humanos se han relacionado con la disfunción mitocondrial, como B. Insensibilidad a las señales anticrecimiento, proliferación celular descontrolada, disminución de la autofagia y aumento del anabolismo. Las propiedades malignas de las células cancerosas están asociadas con altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden promover la resistencia a los medicamentos. Recientemente, las mitocondrias se han visto como un objetivo potencial para los medicamentos contra el cáncer, incluido Dox.
Limitaciones de los sistemas de administración de fármacos con nanoportadores para la terapia del cáncer
Los nanotransportadores, como los liposomas y los polímeros, se utilizan para minimizar los efectos secundarios causados por los medicamentos de quimioterapia tradicionales. Estos nanoportadores promueven la terapia tumoral dirigida que reduce los efectos secundarios y maximiza la eficacia terapéutica.
Los sistemas de administración de fármacos a nanoescala han mejorado significativamente la administración de fármacos dirigidos a través de su capacidad para reconocer las células tumorales y mejorar la biodisponibilidad del fármaco en el sitio objetivo.
Aunque los nanotransportadores pueden dirigirse a las células tumorales, la mayoría de ellos no pueden administrar fármacos antitumorales a los orgánulos subcelulares (p. ej., la mitocondria). Para superar esta limitación, se debe desarrollar un sistema de administración de fármacos dirigido capaz de administrar terapias contra el cáncer a orgánulos celulares específicos.
Un estudio reciente mostró que las nanopartículas de oro (AuNP) funcionalizadas con oligonucleótidos (DNA-AuNP) pueden ingresar a casi todas las células de mamíferos y, cuando se les proporcionan ligandos específicos, también pueden atacar ciertas células cancerosas.
Desarrollo y función de GM-Nanospacecraft (GM-NS) para la terapia de tumores
Recientemente, los científicos desarrollaron GM-NSC, una nanonave espacial integrada de doble objetivo con un misil guiado por ADN. GM-NSC promueve la administración dirigida de fármacos mitocondriales junto con imágenes de cáncer concomitantes mediante la combinación de tetraedros de ADN (Tetra) con ADN-AuNP funcional. DNA-Tetra sirve como un misil guiado preciso en el nuevo sistema de administración de fármacos basado en nanotecnología.
GM-NSC es un nanocompuesto que contiene Au NP rodeado por densas capas múltiples de coronas de ADN ensambladas a partir de tetras de ADN de manera ordenada. Cada unidad estructural de ADN tetraédrico estaba equipada con tres componentes funcionales, a saber, un trifenilfosfonio (TPP) oculto dirigido a las mitocondrias, un rayo detonante (E-bolt) y un aptámero dirigido a las células cancerosas que apunta al entorno externo. El perno E se ensambló a partir de la hebra bloqueada, la ADNzima y el sustrato de escisión.
El L-ADNzima/Puente-AuNP (DB-AuNP) sirvió como núcleo de la nanonave espacial, mientras que el híbrido ADNzima/Puente actuó como un perno E que podía explotar (escindir) ante estímulos endógenos. Se utilizó un total de cuatro componentes de ADN, es decir, S1-Apt, que contenían AS1411, S2, S3-TPP y S4 para ensamblar ADN tetra funcional.
A un modelo de ratón portador de tumor se le administró el GM-NSC cargado con Dox. Debido al largo tiempo de circulación, los aptámeros pudieron dirigir estos nanosistemas con precisión a la célula objetivo donde se produjo la administración sistémica del fármaco. De manera mecánica, AS1411 podría unirse específicamente a la nucleolina, que se sobreexpresa en las membranas de las células cancerosas, con una gran afinidad.
El GM cargado con Dox modificado con TPP pudo penetrar con precisión en las mitocondrias y promover la acumulación mitocondrial de Dox, lo que finalmente dañó las mitocondrias a través de la generación de ROS y redujo el potencial de la membrana mitocondrial. Posteriormente, se liberó citocromo c en el citoplasma, lo que activó las enzimas caspasa-9 y caspasa-3 relacionadas con la apoptosis. Estas enzimas activadas desencadenaron una cascada de eventos moleculares que provocaron la apoptosis de las células tumorales.
Es importante destacar que GM-NSC se mantuvo estable en solución de suero fetal bovino durante más de 12 horas. Una sola unidad GM-NSC exhibió una capacidad de carga de fármaco significativamente mayor. La administración sistémica de GM-NSC cargado con dox en un modelo de ratón con xenoinjerto portador de tumor mostró una especificidad diana mejorada 18 veces. Alrededor del 80 % del fármaco se absorbió y se transfirió a la mitocondria, lo que dio como resultado la apoptosis mediada por la mitocondria. Se inhibió el 100% del crecimiento de tumores malignos sin toxicidad detectable para los tejidos sanos.
En conjunto, la estabilidad sistémica deseable, alta resiliencia, buena biocompatibilidad, adecuada en vivo La biodistribución y la eficacia terapéutica significativa sin efectos secundarios detectables hacen de GM-NSC un posible sistema de administración de fármacos para la terapia de precisión contra el cáncer.
Referencia
Sol, S. et al. (2022) Separación autónoma sensible a estímulos endógenos de misiles guiados por ADN de orientación dual de nanonaves espaciales para la terapia inteligente dirigida contra el cáncer. Interfaces y materiales aplicados de ACS. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.2c13624
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