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El primer paso para seleccionar el tratamiento apropiado para un paciente con cáncer es identificar su tipo específico de cáncer, incluida la determinación del sitio primario: el órgano o la parte del cuerpo donde comienza el cáncer.
En casos raros, el origen de un cáncer no se puede determinar incluso con pruebas exhaustivas. Aunque estos cánceres de origen desconocido tienden a ser agresivos, los oncólogos deben tratarlos con terapias no dirigidas que a menudo tienen toxicidades graves y dan como resultado bajas tasas de supervivencia.
Un nuevo enfoque de aprendizaje profundo desarrollado por investigadores del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT y el Hospital General de Massachusetts (MGH) podría ayudar a clasificar los cánceres de origen desconocido mediante el análisis de los programas de expresión génica asociados con el desarrollo y la diferenciación celular temprana.
«A veces, puede usar todas las herramientas que los patólogos tienen para ofrecer y aún así quedarse sin una respuesta», dice Salil Garg, investigador clínico de Charles W. (1955) y Jennifer C. Johnson en el Instituto Koch y patólogo en MGH. «Herramientas de aprendizaje automático como esta podrían capacitar a los oncólogos para elegir tratamientos más efectivos y brindar más orientación a sus pacientes».
Garg es el autor principal de un nuevo estudio publicado el 30 de agosto descubrimiento del cáncer. La herramienta de inteligencia artificial es capaz de identificar tipos de cáncer con alta sensibilidad y precisión. Garg es el autor principal del estudio, y el postdoctorado del MIT Enrico Moiso es el autor principal.
Aprendizaje automático en desarrollo
Analizar las diferencias en la expresión génica entre diferentes tipos de tumores con tumor primario desconocido es un problema ideal que el aprendizaje automático puede resolver. Las células cancerosas se ven y se comportan de manera muy diferente a las células normales, en parte debido a los grandes cambios en la forma en que se expresan sus genes. Gracias a los avances en la creación de perfiles de células individuales y los esfuerzos para catalogar diferentes patrones de expresión celular en atlas de células, existe una gran cantidad de datos, aunque abrumadores para el ojo humano, que brindan pistas sobre cómo y dónde se originan los diferentes tipos de cáncer.
Sin embargo, es un acto de equilibrio integrar un modelo de aprendizaje automático que explota las diferencias entre células sanas y normales, así como entre diferentes tipos de cáncer, en una herramienta de diagnóstico. Cuando un modelo es demasiado complejo y tiene en cuenta demasiadas características de la expresión del gen del cáncer, el modelo parece aprender perfectamente los datos de entrenamiento, pero falla cuando encuentra nuevos datos. Sin embargo, al simplificar el modelo al reducir la cantidad de características, el modelo puede perder los tipos de información que conducirían a una clasificación precisa de los tipos de cáncer.
Para encontrar un equilibrio entre reducir el número de rasgos y extraer la información más relevante, el equipo centró el modelo en los signos de vías de desarrollo alteradas en las células cancerosas. A medida que se desarrolla un embrión y las células indiferenciadas se especializan en diferentes órganos, una variedad de vías de señalización determinan cómo las células se dividen, crecen, cambian de forma y migran. A medida que se desarrolla el tumor, las células cancerosas pierden muchas de las características especializadas de una célula madura. Al mismo tiempo, son algo similares a las células embrionarias en que adquieren la capacidad de multiplicarse, transformarse y hacer metástasis en tejido nuevo. Se sabe que muchos de los programas de expresión génica que impulsan la embriogénesis se reactivan o desregulan en las células cancerosas.
Los investigadores compararon dos importantes atlas de células e identificaron correlaciones entre células tumorales y embrionarias: el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), que contiene datos de expresión génica para 33 tipos de tumores, y el Atlas de Células de Organogénesis de Ratón (MOCA), que perfila 56 trayectorias separadas de células embrionarias. células, mientras se desarrollan y diferencian.
«Los instrumentos para resolver células individuales han cambiado drásticamente la forma en que estudiamos la biología del cáncer, pero cómo hacemos que esta revolución sea efectiva para los pacientes es otra cuestión», explica Moiso. «Con el advenimiento de los atlas de células de desarrollo, particularmente aquellos que se enfocan en las etapas tempranas de la organogénesis como MOCA, podemos expandir nuestras herramientas más allá de la información histológica y genómica y abrir puertas a nuevas formas de perfilar e identificar tumores y de enfocarnos en nuevos tratamientos». desarrollar.»
El mapa resultante de correlaciones entre los patrones de expresión génica del desarrollo en células tumorales y embrionarias se transformó luego en un modelo de aprendizaje automático. Los investigadores descompusieron la expresión génica de muestras tumorales del TCGA en componentes individuales que corresponden a un punto específico en una trayectoria de desarrollo y asignaron un valor matemático a cada uno de estos componentes. Luego, los investigadores construyeron un modelo de aprendizaje automático llamado Perceptrón multicapa de desarrollo (D-MLP) que evalúa un tumor en cuanto a sus componentes de desarrollo y luego predice su origen.
Clasificar tumores
Después del entrenamiento, se aplicó el D-MLP a 52 muestras nuevas de cánceres particularmente difíciles de origen primario desconocido que no se pudieron diagnosticar con las herramientas disponibles. Estos casos representaron los principales desafíos observados en MGH durante un período de cuatro años a partir de 2017. Curiosamente, el modelo clasificó los tumores en cuatro categorías y proporcionó predicciones y otra información que podría guiar el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes.
Por ejemplo, una muestra fue de un paciente con antecedentes de cáncer de mama que mostró signos de cáncer agresivo en los espacios líquidos alrededor del abdomen. Al principio, los oncólogos no podían encontrar una masa tumoral y no podían clasificar las células cancerosas con las herramientas de la época. Sin embargo, el D-MLP predijo fuertemente el cáncer de ovario. Finalmente, seis meses después de la presentación de la paciente, se encontró una masa en el ovario, que resultó ser el origen del tumor.
Además, las comparaciones sistemáticas del estudio entre células tumorales y embrionarias proporcionaron información prometedora y, a veces, sorprendente sobre los perfiles de expresión génica de ciertos tipos de tumores. Por ejemplo, un tubo intestinal rudimentario se forma en las primeras etapas del desarrollo embrionario, con los pulmones y otros órganos cercanos que surgen del intestino anterior y gran parte del tracto digestivo que surge del intestino medio y el recto. El estudio mostró que las células tumorales que se originan en el pulmón no solo muestran fuertes similitudes con el intestino anterior, como se esperaba, sino también con las trayectorias de desarrollo que se originan en el intestino medio y el intestino posterior. Hallazgos como estos sugieren que las diferencias en los programas de desarrollo algún día podrían explotarse de la misma manera que las mutaciones genéticas se usan comúnmente para desarrollar tratamientos contra el cáncer personalizados o dirigidos.
Aunque el estudio representa un poderoso enfoque para clasificar los tumores, tiene algunas limitaciones. En el trabajo futuro, los investigadores planean aumentar el poder predictivo de su modelo al incorporar otros tipos de datos, particularmente información de radiología, microscopía y otros tipos de imágenes de tumores.
«La expresión génica del desarrollo representa solo una pequeña parte de todos los factores que podrían usarse para diagnosticar y tratar el cáncer», dice Garg. «La integración de información de radiología, patología y expresión génica es el siguiente paso real en la medicina personalizada para pacientes con cáncer».
Este estudio fue financiado en parte por la subvención de Apoyo (básico) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional del Cáncer.
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