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Un estudio realizado por Ludwig Cancer Research ha desarrollado una novedosa nanotecnología que provoca poderosas respuestas inmunológicas antitumorales terapéuticas y ha demostrado su eficacia en modelos de ratones con múltiples cánceres. Dirigido por el codirector Ralph Weichselbaum, el investigador Wenbin Lin y el becario postdoctoral Kaiting Yang en el Centro Ludwig de Chicago, el estudio describe la síntesis, el mecanismo de acción y la evaluación preclínica de la nanopartícula cargada con un fármaco que activa una proteína central para la inducción eficiente de la inmunidad contra el cáncer. El estudio, que supera importantes barreras técnicas para enfocarse en esta proteína estimuladora de genes de interferón o STING para la terapia del cáncer, aparece en la edición actual de nanotecnología de la naturaleza.
«Las nanopartículas desarrolladas por el laboratorio de Lin liberan un fármaco que se dirige a los macrófagos y puede activar poderosas respuestas inmunitarias antitumorales que prolongan la supervivencia de los ratones que padecen una variedad de tumores.dijo Weichselbaum, codirector del Centro de Chicago.En combinación con la radioterapia y la inmunoterapia, incluso ayudan a controlar los «tumores fríos» que, de otro modo, son casi completamente impermeables al ataque inmunitario».
STING es parte del sistema de detección celular de fragmentos de ADN generados por infecciones o tratamientos contra el cáncer que dañan el ADN, como la radioterapia y algunas quimioterapias. Su activación promueve la inflamación e impulsa a las células inmunitarias, como los macrófagos y las células dendríticas, a procesar y presentar antígenos cancerosos a las células T, lo que ayuda a estimular y dirigir el ataque inmunitario a los tumores. Si bien STING es un objetivo valioso para el desarrollo de fármacos, las moléculas similares a fármacos capaces de activar el sensor molecular, conocidas como dinucleótidos cíclicos (CDN), se han visto plagadas de problemas tales como biodisponibilidad deficiente, baja estabilidad y alta toxicidad en el la ausencia de cualquier medio para sortearlos se dirige específicamente a los tumores.
Para apuntar mejor a tales fármacos, Weichselbaum, Lin, Yang y sus colegas encapsularon un tipo de CDN en partículas esféricas autoensamblables llamadas polímeros de coordinación a nanoescala. Una dosis única de las nanopartículas, denominadas ZnCDA (debido a los iones de zinc en su núcleo), suprimió el crecimiento tumoral en dos modelos de cáncer de colon en ratones: un tumor sólido inyectado por vía subcutánea y un modelo de metástasis hepática. ZnCDA también prolongó la supervivencia en un modelo de linfoma de células B, suprimió tumores en modelos de melanoma y cáncer de próstata e indujo efectos antitumorales en un modelo de un tipo de cáncer de pulmón que resiste los activadores de STING.
Las nanopartículas inyectadas en la sangre tienden a acumularse en los tumores porque sus vasos sanguíneos malformados tienen fugas y los tumores tienen sistemas de drenaje deficientes. Sin embargo, los investigadores encontraron que el ZnCDA se acumulaba en los tumores a niveles demasiado altos para ser debido únicamente a la acumulación pasiva.
«La acumulación de ZnCDA también activa STING en las células que recubren los vasos sanguíneos del tumor, y esto interrumpe la vasculatura del tumor, aumenta su fuga y mejora la acumulación de nanopartículas.—dijo Lin—. «En cierto sentido, las nanopartículas impulsan su propia entrega a los tejidos malignos, lo que limita la toxicidad y aumenta la eficiencia de la entrega de fármacos.«
Los macrófagos en los tumores existen en un gradiente biológico entre dos estados o fenotipos: uno, conocido como M1, en el que estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales y atacan a las propias células cancerosas, literalmente devorándolas, u otro (M2) en el que proliferan y apoyar la supervivencia de las células cancerosas.
«Descubrimos que ZnCDA es particularmente bien absorbido por una subpoblación de macrófagos donde activa programas de expresión génica que los empujan al estado M1 y promueven su presentación de antígenos cancerosos a las células T». dijo Yang.
Los investigadores también probaron el potencial terapéutico de ZnCDA contra dos tipos de tumores, el cáncer de páncreas y el glioblastoma. Ambas enfermedades son generalmente incurables y agresivas, caracterizadas por tumores fríos que resisten la radioterapia y todas las inmunoterapias existentes.
Los investigadores encontraron que el tratamiento con ZnCDA hizo que un modelo de ratón con cáncer de páncreas fuera susceptible a la inmunoterapia anti-PD-L1, lo que prolongó la supervivencia de los ratones portadores de tumores. Cuando se agregó la radioterapia al régimen, el aumento de la supervivencia fue aún más espectacular. Los investigadores también demostraron que el ZnCDA podía cruzar la barrera hematoencefálica y acumularse en los gliomas, donde atraía a las células T hacia los tumores y, cuando se combinaba con la inmunoterapia anti-PD-L1, prolongaba la supervivencia de los ratones tratados. Agregar radioterapia a la mezcla nuevamente prolongó la supervivencia.
Con la prueba de concepto en la mano, los investigadores ahora están listos para traducir esta nanotecnología para uso clínico futuro.
Este estudio fue apoyado por Ludwig Cancer Research, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y el Alemán fundación de investigación.
Weichselbaum es el Profesor de Servicio Distinguido Daniel K. Ludwig y Presidente del Departamento de Oncología Radioterápica y Celular de la Universidad de Chicago y Codirector del Centro Ludwig para la Investigación de la Metástasis. Wenbin Lin es profesor de Química James Franck en la Universidad de Chicago.
Fuente: https://www.ludwigcancerresearch.org/
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