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Las nanopartículas, o moléculas diminutas que pueden administrar una gran cantidad de medicamentos y otros agentes, se muestran prometedoras para el tratamiento del cáncer. Los científicos pueden construirlos en una variedad de formas a partir de diferentes materiales, a menudo como estructuras porosas parecidas a cristales compuestas de una red de compuestos metálicos y orgánicos, o como cápsulas que encierran su contenido en una cubierta. Cuando estas partículas se inyectan en un tumor, pueden desencadenar tratamientos que se dirigen directamente a las células cancerosas o complementar otros tratamientos, como la inmunoterapia y la radiación.
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En un esfuerzo conjunto de especialistas en cáncer y químicos, investigadores de la Universidad de Chicago han formulado un tipo avanzado de nanopartícula que transporta un compuesto derivado de bacterias que se dirige a una poderosa vía de señalización del sistema inmunitario llamada STING. Las partículas alteran la estructura de los vasos sanguíneos del tumor y estimulan una respuesta inmunitaria. Este enfoque también ayuda a superar la resistencia a los tratamientos de inmunoterapia en ciertos tumores pancreáticos y también mejora la respuesta a la radioterapia en el glioma.
«Esta fue una colaboración inusual entre la medicina y la química inorgánica para abordar esta necesidad insatisfecha de tratar tumores intratables con terapia convencional». dijo Ralph Weichselbaum, MD, profesor de servicio distinguido de Daniel K. Ludwig y presidente de oncología celular y de radiación en UChicago. «Pudimos entregar un inmunoestimulante que en sí mismo tiene actividad antitumoral y permitió que la radiación y la inmunoterapia curaran estos tumores».
El estudio, «Las nanopartículas de di-AMP cíclico de zinc atacan y suprimen los tumores a través de la activación del STING endotelial y la reactivación de los macrófagos asociados al tumor». fue publicado en nanotecnología de la naturaleza el 26 de octubre de 2022.
Tumores fríos, calientes y más calientes
Como siempre ocurre con el cáncer, algunos tumores se muestran resistentes incluso a los tratamientos más modernos. La inmunoterapia activa el sistema inmunológico del cuerpo para encontrar y destruir las células cancerosas, pero los tumores deben estar «calientes» o inflamados para que estos tratamientos sean efectivos. Los llamados tumores «fríos» que no están inflamados pueden esconderse del sistema inmunitario, pero continúan creciendo y formando metástasis.
En dos estudios publicados en 2014, Weichselbaum y otros investigadores de UChicago demostraron que los ratones que carecían de una vía proteica llamada STING no lograban generar una respuesta inmunitaria eficaz contra el cáncer cuando se usaban junto con inmunoterapia o tratamiento con dosis altas de radiación. STING, abreviatura de Stimulator of Interferon Genes Complex, es una parte crucial del proceso en el que se basa el sistema inmunitario para detectar amenazas, como infecciones o células cancerosas, que se caracterizan por la presencia de ADN dañado o fuera de lugar. dentro de la célula pero fuera del núcleo.
Desde entonces, STING se ha convertido en un objetivo atractivo para los tratamientos para calentar tumores fríos y calentar aún más los tumores que ya están calientes. Sin embargo, esto fue un desafío porque los medicamentos que estimulan la vía STING suelen ser muy pequeños y solubles en agua. Cuando se inyectan por vía intravenosa, se eliminan rápidamente por filtración renal y pueden causar toxicidad tisular normal en dosis altas.
Wenbin Lin, Ph.D., Profesor James Franck de Química en UCicago, se especializa en la construcción de nanoestructuras que pueden administrar una variedad de compuestos a los tumores. Las nanopartículas tienden a quedar atrapadas en los tumores debido a sus sistemas vasculares y linfáticos enredados, lo que les permite entregar más de sus cargas útiles exactamente donde se necesitan. Lin ha desarrollado un nuevo tipo de partículas llamadas polímeros de coordinación a nanoescala (NCP), que tienen un núcleo de fosfato de zinc no tóxico rodeado de capas lipídicas. Estos NCP tienen la ventaja de que pueden diseñarse para una liberación controlada, lo que aumenta aún más la deposición de fármacos en los tumores.
Lin, que se formó como químico inorgánico, dice que su experiencia en el diseño de partículas con diferentes propiedades lo coloca en una situación única cuando trabaja en tratamientos médicos. “Es una tecnología única que es muy adecuada para la entrega de muchas sustancias activas. Ya sabemos cómo modificar la superficie para que puedan circular en la sangre y no ser engullidos por los macrófagos”. él dijo.
Una tecnología versátil
En el nuevo estudio, los equipos de Weichselbaum y Lin cargaron los NCP con un nucleótido llamado monofosfato de adenosina dimérico cíclico (CDA). El CDA es un trozo de ADN que producen las bacterias cuando invaden un huésped; su inicio repentino, ya sea a través de una infección o una nanopartícula, desencadena la vía STING y la respuesta inmunitaria innata del huésped para combatir el cáncer.
Esta respuesta inmunitaria mejorada atacó los tumores de diversas formas, suprimiendo el crecimiento tumoral y previniendo la metástasis en varios tipos de cáncer. Destruyó las células endoteliales en los vasos sanguíneos de los tumores y aumentó aún más la deposición de CDA en los tumores. Sorprendentemente, también mejoró la capacidad de los macrófagos asociados a tumores que se habían infiltrado en los tumores para presentar antígenos que los marcan para el ataque de las células T antitumorales.
Además, este enfoque hizo que los tumores pancreáticos fríos y no inflamados fueran más susceptibles al tratamiento con inmunoterapia. También fue efectivo contra el glioma, cruzando efectivamente la barrera hematoencefálica para revertir la resistencia a la inmunoterapia y mejorar los efectos de los tratamientos de radiación.
“Esa es la parte brillante de estas nanoformulaciones. Pudimos encapsular un agonista de STING que es extremadamente potente y promueve tanto la inmunidad innata como la adaptativa”. dijo Weichselbaum.
Lin, quien fundó una empresa nueva llamada Coordination Pharmaceuticals para desarrollar NCP, está entusiasmada con su potencial para más aplicaciones clínicas.
“Esto tiene un enorme potencial ya que no estamos limitados a una sola conexión. Podemos formular otros nucleótidos y utilizar otros fármacos en el mismo NCP”. él dijo. “La tecnología es versátil y estamos buscando formas de optimizar las formulaciones para inscribir a más candidatos de NCP en ensayos clínicos. Las pequeñas empresas emergentes pueden hacer avanzar a los candidatos clínicos en mucho menos tiempo que las grandes empresas farmacéuticas”.
El estudio se titula «Las nanopartículas de di-AMP cíclico de zinc se dirigen y suprimen los tumores a través de la activación del STING endotelial y la reactivación de los macrófagos asociados al tumor». Otros autores incluyen a Kaiting Yang, Wenbo Han, Xiaomin Jiang, Andras Piffko, Jason Bugno, Hua Liang, Ziwan Xu, Wenxin Zheng, Liangliang Wang, Jiaai Wang y Xiaona Huang de la Universidad de Chicago; Chuanhui Han de la Universidad de Pekín, China; Sirui Li y Jenny PY Ting de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; y Yang-Xin Fu de la Universidad de Tsinghua, China.
Fuente: https://www.uchicago.edu/
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