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El glioblastoma (GBM) es el cáncer más común y altamente maligno del cerebro adulto, caracterizado por un mal pronóstico y una infiltración agresiva. Un problema de larga data en el tratamiento de GBM es la administración de terapias a las células tumorales que invaden el cerebro bloqueadas por la barrera hematoencefálica (BBB). La terapia combinada basada en bloqueadores de puntos de control inmunitarios es crucial para el tratamiento de GBM.
![Nanopartículas diseñadas forman una nanoplataforma para combatir el glioblastoma](https://d1otjdv2bf0507.cloudfront.net/images/news/ImageForNews_39556_16605756030577909.jpg)
Estudio: Las nanopartículas recubiertas de membrana de macrófagos modificadas genéticamente con expresión mejorada de PD-1 inducen la modulación inmunitaria para una actividad antiglioblastoma sinérgica y dirigida. Crédito: Anna Durinikova/Shutterstock.com
Una nanoplataforma recubierta de membrana de macrófagos que expresa la muerte celular programada-1 (PD-1) fue desarrollada en un artículo publicado en la revista Nano Letters[email protected]/RAPA), que atravesó eficientemente la BBB en respuesta al reclutamiento del microambiente tumoral (TME) y facilitó la acumulación de nanopartículas en el sitio objetivo.
Se observó una respuesta inmune mejorada debido a la mejora de CD8+ infiltración de linfocitos T citotóxicos (CTL). Por lo tanto, la nanoplataforma robusta construida sirvió como una herramienta eficaz para la quimioterapia combinatoria contra una variedad de tipos de cáncer.
Nanopartículas para la terapia GBM
GBM es un tipo agresivo de tumor cerebral primario con una mediana de supervivencia de 12 meses desde el diagnóstico inicial. Estas células de glioma invasivas pueden migrar extensamente al cerebro y, a menudo, son resistentes a la terapia. Por lo tanto, GBM tiene un alto nivel de recurrencia y mortalidad. En general, la localización y la recurrencia de GBM limitan la mejora en el pronóstico.
Los macrófagos asociados a tumores (TAM) representan una porción significativa de la población de células no neoplásicas dentro del TME de glioma. Los TAM expresan un fenotipo similar a M2 en GBM que confiere funcionalidades inmunosupresoras a los TAM y les permite orquestar el crecimiento tumoral y la invasividad.
El ligando 1 de muerte celular programada/PD-1 (PD-L1) es fundamental para las conexiones moleculares entre las células GBM, los TAM y los linfocitos T infiltrantes de tumores (TIL). PD-L1 se sobreexpresa en TAM y células tumorales. Se une a PD-1, que expresa TIL, lo que induce el agotamiento y la apoptosis de las células T, y suprime la activación de CTL, lo que facilita que las células tumorales escapen del sistema inmunitario. Por lo tanto, el bloqueo del punto de control inmunitario de PD-1/PD-L1 es eficaz en la destrucción inmunitaria mediada por CTL.
Los sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas pueden superar las limitaciones de la quimioterapia convencional al mejorar la biodistribución sistémica, aumentar la vida media del ciclo del fármaco y mejorar el transporte intracelular. Además, las propiedades fisicoquímicas y los perfiles de superficie de las nanopartículas se pueden alterar con ligandos moleculares, lo que permite la orientación específica del tumor.
Las nanopartículas terapéuticas pueden controlar la cinética de liberación del fármaco, lo que reduce la necesidad de administraciones múltiples. Además, las nanopartículas se pueden formular con múltiples fármacos para terapias combinadas. Las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas determinan su capacidad para cruzar o eludir la BBB.
Nanopartículas recubiertas de membrana de macrófagos modificadas genéticamente para actividad anti-GBM
Recientemente, los sistemas de administración de nanofármacos basados en membranas celulares naturales han sido investigados por su respuesta TME y su capacidad para penetrar en la BBB. Las membranas de células naturales derivadas de neutrófilos, macrófagos, eritrocitos, células endoteliales, plaquetas y células madre mesenquimales se han utilizado ampliamente en la investigación teranóstica para detectar TME en células tumorales.
Además, informes anteriores demostraron la respuesta de los macrófagos al microambiente GBM, lo que implica la capacidad de la membrana de macrófagos para proporcionar nanopartículas con capacidad de administración de fármacos a través de BBB en función de su respuesta a TME.
En el presente trabajo, [email protected]Las nanoplataformas /RAPA se diseñaron en base a nanopartículas recubiertas de membrana de macrófagos con la capacidad de cruzar la BBB, exhibir una respuesta basada en TME y la capacidad de dirigirse al eje de señalización PD-1/PD-L1.
Aunque informes anteriores mencionaron la capacidad de los macrófagos para expresar PD-1, estos no estaban regulados en términos de respuesta basada en TME e infección por patógenos. Además, los macrófagos estimulados con lipopolisacáridos mostraron una expresión de microARN PD-1 3,89 veces mayor que las células no estimuladas.
En el trabajo actual, se aplicó una estrategia de ingeniería genética para mejorar la expresión de PD-1 dentro de los macrófagos transduciéndolos con vectores que codifican el gen PD-1, infectados con lentivirus, marcados con proteína de copépodo fluorescente verde y puromicina. [LV2 CMV-EF1α-cGFP(2A)-Puro].
La reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR) ayudó a detectar una expresión de microARN PD-1 mejorada 173 veces en macrófagos modificados genéticamente (RAW 264.7-PD-1) en comparación con sus homólogos no modificados genéticamente (RAW 264.7), lo que indica la solidez de la estrategia adoptada.
Aparte de eso, in vitro y en vivo Se han realizado estudios para dilucidar el punto de control inmunitario
Mecanismos de bloqueo (ICB) del sistema de administración dirigido quimioterapéutico diseñado. Que in vitro Los estudios demostraron la eficacia antitumoral de [email protected]/Nanopartículas RAPA.
Aquí los modelos animales son tratados con [email protected]/Las nanopartículas RAPA mostraron altos niveles de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e interferón-γ (IFN-γ), lo que indica la eficacia de [email protected]/Nanopartículas RAPA en ejercer un efecto anti-GBM. Que en vivo Estudio en modelo de tumor C6-luc GBM usando [email protected]/Las nanopartículas RAPA confirmaron su eficacia antineoplásica con un tiempo de supervivencia prolongado.
Conclusión
Resumir, [email protected]/Las nanopartículas RAPA se han desarrollado y aplicado como estrategia terapéutica para tratar GBM. Las nanopartículas recubiertas de membrana de macrófagos fueron fuertes para cruzar la BBB y llegar al cerebro en respuesta a las quimiocinas basadas en TMA.
Bloquear el eje de señal PD-1/PD-L1 ayudó [email protected]/Nanopartículas RAPA para atacar PD-L1 y lograr el efecto terapéutico contra GBM. Posteriormente, los TIL y los CTL se activan en el sitio del tumor, lo que desencadena la liberación de citoquinas y un efecto antitumoral.
En comparación con las nanopartículas no tecnológicas recubiertas con membranas celulares, sus contrapartes diseñadas sirvieron como una mejor nanoplataforma para la administración de fármacos en vivo Efecto anti-GBM debido a la expresión mejorada de PD-1.
Relación
Yin T, Fan Q, Hu F, Ma X, Yin Y, Wang B, Kuang L et al. (2022). Las nanopartículas recubiertas de membrana de macrófagos modificadas genéticamente con expresión mejorada de PD-1 inducen la inmunomodulación para una actividad antiglioblastoma sinérgica y dirigida. nano letras. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c01863
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