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Utilizando un algoritmo de inteligencia artificial, investigadores del MIT y la Universidad McMaster han identificado un nuevo antibiótico que puede matar un tipo de bacteria responsable de muchas infecciones resistentes a los medicamentos.
Si el fármaco se desarrollara para su uso en pacientes, podría ayudar a combatirlo Acinetobacter baumannii, un tipo de bacteria que se encuentra comúnmente en los hospitales y que puede provocar neumonía, meningitis y otras infecciones graves. El microbio es también una de las principales causas de infección entre los soldados heridos en Irak y Afganistán.
«Acinetobacter puede sobrevivir durante largos períodos en los picaportes y equipos de los hospitales, adquiriendo genes de resistencia a los antibióticos de su entorno. Es muy común encontrarlo hoy en día. A. baumannii Aislados que son resistentes a casi cualquier antibiótico”, dice Jonathan Stokes, ex investigador postdoctoral del MIT y ahora profesor asistente de bioquímica y ciencias biomédicas en la Universidad McMaster.
Los investigadores identificaron el nuevo fármaco a partir de una biblioteca de casi 7.000 compuestos farmacológicos potenciales utilizando un modelo de aprendizaje automático, que entrenaron para evaluar si un compuesto químico inhibía el crecimiento. A. baumannii.
«Este hallazgo respalda la idea de que la IA puede acelerar y ampliar significativamente nuestra búsqueda de nuevos antibióticos», afirmó James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT. «Me complace que este trabajo demuestre que podemos utilizar la IA para combatir patógenos problemáticos, por ejemplo A. baumannii«.
Collins y Stokes son los autores principales del nuevo estudio, que se publica hoy en biología química natural. Los autores principales del artículo son los graduados de la Universidad McMaster, Gary Liu y Denise Catacutan, y el reciente graduado de la Universidad McMaster, Khushi Rathod.
descubrimiento de medicamento
En las últimas décadas, muchas bacterias patógenas se han vuelto cada vez más resistentes a los antibióticos existentes, mientras que se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos.
Hace unos años, Collins, Stokes y la profesora del MIT Regina Barzilay (quien también es autora del nuevo estudio) se propusieron combatir este creciente problema mediante el uso del aprendizaje automático, un tipo de inteligencia artificial que puede aprender patrones de forma masiva. para reconocer cantidades de datos. Collins y Barzilay, que codirigen la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud del MIT, esperaban que este enfoque pudiera usarse para identificar nuevos antibióticos cuyas estructuras químicas difieran de las de los medicamentos existentes.
En su primera demostración, los investigadores entrenaron un algoritmo de aprendizaje automático para identificar estructuras químicas que podrían inhibir el crecimiento de las plantas. E. coli. En una pantalla de más de 100 millones de compuestos, este algoritmo produjo una molécula que los investigadores llamaron halicina, en honor al sistema ficticio de inteligencia artificial presentado en 2001: Una odisea en el espacio. Demostraron que esta molécula no sólo podía matar E. coli pero varias otras especies de bacterias que son resistentes al tratamiento.
“Después de este trabajo, cuando demostramos que estos enfoques de aprendizaje automático podrían funcionar bien para tareas complejas de descubrimiento de antibióticos, dirigimos nuestra atención a lo que creo que es el enemigo público número uno en las infecciones bacterianas multirresistentes: Acinetobacter‘ dice Stokes.
Para obtener datos de entrenamiento para su modelo de cálculo, los investigadores primero proporcionaron datos A. baumannii Se cultivaron alrededor de 7.500 compuestos químicos diferentes en una placa de laboratorio para descubrir cuáles podían inhibir el crecimiento del microbio. Luego ingresaron la estructura de cada molécula en el modelo. También le dijeron al modelo si cada estructura podría inhibir el crecimiento bacteriano. Esto permitió que el algoritmo aprendiera características químicas asociadas con la inhibición del crecimiento.
Una vez entrenado el modelo, los investigadores lo utilizaron para analizar un conjunto de 6.680 compuestos que no habían visto antes, procedentes del Centro de Reutilización de Medicamentos del Broad Institute. Este análisis, que duró menos de dos horas, produjo varios cientos de resultados destacados. De estos, los investigadores seleccionaron 240 para probarlos experimentalmente en el laboratorio, centrándose en compuestos cuyas estructuras diferían de las de los antibióticos existentes o de las moléculas de los datos de entrenamiento.
Estas pruebas revelaron nueve antibióticos, incluido uno que resultó muy eficaz. Se descubrió que este compuesto, originalmente investigado como un posible fármaco para la diabetes, era extremadamente eficaz para eliminarla. A. baumannii pero no tuvo efecto sobre otros tipos de bacterias, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Estafilococo aureusy resistente a carbapenémicos enterobacterias.
Esta capacidad de matar de “espectro estrecho” es una propiedad deseable de los antibióticos porque minimiza el riesgo de que las bacterias propaguen rápidamente la resistencia al fármaco. Otro beneficio es que es probable que el medicamento evite las bacterias beneficiosas que viven en el intestino humano, lo que ayuda a prevenir infecciones oportunistas como: Clostridium difficile.
«Los antibióticos a menudo deben administrarse de forma sistémica, y lo último que se quiere hacer es crear una disbiosis significativa y dejar a estos pacientes ya enfermos vulnerables a infecciones secundarias», dice Stokes.
Un mecanismo novedoso
En estudios con ratones, los investigadores demostraron que el fármaco, al que denominaron abaucina, puede tratar infecciones de heridas causadas por A. baumannii. En pruebas de laboratorio, también demostraron que funciona contra una amplia gama de resistencias a los medicamentos. A. baumannii Cepas aisladas de pacientes humanos.
Experimentos adicionales revelaron que el fármaco mata las células al interferir con un proceso conocido como transporte de lipoproteínas, que utiliza las células para transportar proteínas desde el interior de la célula hasta la envoltura celular. En particular, el fármaco parece inhibir LolE, una proteína implicada en este proceso.
Todas las bacterias gramnegativas expresan esta enzima, por lo que los investigadores se sorprendieron de que la abaucina sea tan selectiva a la hora de atacar A. baumannii. Sospechan que hay ligeras diferencias en la forma A. baumannii que realiza esta tarea podría ser responsable de la selectividad del fármaco.
«Aún no hemos completado la recopilación de datos experimentales, pero creemos que es por eso A. baumannii El tráfico de lipoproteínas es algo diferente al de otras especies gramnegativas. Creemos que es por eso que tenemos este espectro de actividad de banda estrecha», dice Stokes.
El laboratorio de Stokes está trabajando ahora con otros investigadores de McMaster para optimizar las propiedades medicinales del compuesto con la esperanza de desarrollarlo para su uso posterior en pacientes.
Los investigadores también planean utilizar su enfoque de modelado para identificar antibióticos potenciales para otros tipos de infecciones resistentes a los medicamentos, incluidas las causadas por Estafilococo aureus Y Pseudomonas aeruginosa.
La investigación fue financiada por el Centro David Braley para el Descubrimiento de Antibióticos, la Fundación de la Familia Weston, el Proyecto Audaz, el Instituto de Transformación Digital C3.ai, la Clínica Abdul Latif Jameel para el Aprendizaje Automático en Salud, el Descubrimiento de Contramedidas Médicas Contra Nuevas y El programa de Amenazas Emergentes, el programa de Descubrimiento Molecular Acelerado de DARPA, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Genoma Canadá, la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad McMaster, la Familia Boris, una Beca Marshall y el programa de Investigación Ambiental y Biológica del Departamento de Energía.
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