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Inicio > Prensa > Sistema inmunitario: primera imagen del receptor de células T unido a antígeno con resolución atómica: la unión de antígenos no desencadena cambios estructurales en los receptores de células T: la transducción de señales probablemente se produce después del enriquecimiento del receptor
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La estructura crio-EM del complejo del receptor de células T (TCR) completamente ensamblado con un péptido asociado al tumor/ligando MHC proporciona información importante sobre la biología de la señalización de TCR. Estos conocimientos sobre la naturaleza del ensamblaje de TCR y la arquitectura inusual de la membrana celular revelan la base del reconocimiento de antígenos y la señalización del receptor. CRÉDITO Robert Tampé, Universidad Goethe de Fráncfort |
Resumen:
El sistema inmunitario de los vertebrados es un arma poderosa contra los patógenos externos y las células cancerosas. Las células T juegan un papel crucial en este contexto. Llevan un receptor especial en su superficie, el receptor de células T, que reconoce antígenos (pequeños fragmentos de proteínas de bacterias, virus y células corporales infectadas o cancerosas) que son presentados por complejos inmunitarios especializados. Por lo tanto, el receptor de células T es en gran parte responsable de distinguir entre «propio» y «extraño». Después de que un antígeno adecuado se ha unido al receptor, se activa una vía de señalización dentro de la célula T que «arma» a la célula para la tarea en cuestión. Cómo se activa esta vía de señalización sigue siendo un misterio, a pesar de que el receptor de células T es uno de los complejos receptor-proteína mejor estudiados.
Sistema inmunológico: primera imagen del receptor de células T unido a antígeno con resolución atómica: la unión de antígeno no induce cambios estructurales en los receptores de células T; la transducción de señales probablemente ocurre después del enriquecimiento del receptor
Fráncfort, Alemania | Publicado el 19 de agosto de 2022
Muchos receptores de superficie transmiten señales al interior de la célula cambiando su estructura espacial después de la unión del ligando. Hasta ahora se ha asumido que este mecanismo también es atribuible al receptor de células T. Investigadores dirigidos por Lukas Sušac, Christoph Thomas y Robert Tampé del Instituto de Bioquímica de la Universidad Goethe de Fráncfort, en colaboración con Simon Davis de la Universidad de Oxford y Gerhard Hummer del Instituto Max Planck de Biofísica, ahora han logrado por primera vez en visualizar la estructura de un complejo receptor de células T unido a la membrana con el antígeno unido. Una comparación de la estructura unida al antígeno registrada por criomicroscopía electrónica con la de un receptor sin antígeno proporciona las primeras indicaciones del mecanismo de activación.
Para el análisis estructural, los investigadores seleccionaron un receptor de células T que se usa en inmunoterapia para tratar el melanoma y se optimizó en varios pasos para este propósito de tal manera que se una a su antígeno con la mayor firmeza posible. Un desafío particular en el camino hacia la elucidación estructural fue aislar todo el complejo antígeno-receptor, que consta de once subunidades diferentes, de la membrana celular. «Hasta hace poco, nadie creía que fuera posible extraer un complejo de proteína de membrana tan grande de la membrana en una forma estable», dice Tampé.
Una vez que tuvieron éxito, los investigadores usaron un truco para extraer aquellos receptores de la preparación que habían sobrevivido al proceso y aún eran funcionales: debido a la fuerte interacción entre el complejo receptor y el antígeno, pudieron «pescar». uno de los complejos de receptores inmunitarios más importantes desde el punto de vista médico. Luego, las imágenes tomadas en el microscopio crioelectrónico brindaron información innovadora sobre cómo funciona el receptor de células T, como resume Tampé: «Basándonos en nuestro análisis estructural, pudimos mostrar cómo el receptor de células T ensambla y reconoce antígenos y formula la hipótesis de cómo se desencadena la transducción de señales tras la unión del antígeno”. Según sus resultados, la gran sorpresa es que la estructura espacial del receptor no parece cambiar significativamente tras la unión del antígeno, ya que era prácticamente igual con y sin antígeno.
La pregunta que queda es cómo la unión al antígeno podría resultar en la activación de las células T. Se sabe que el correceptor CD8 se acerca al receptor de células T después de la unión al antígeno y estimula la transferencia de grupos fosfato a su parte intracelular. Los investigadores sospechan que esto da como resultado estructuras que excluyen las enzimas que separan los grupos fosfato (fosfatasas). Si faltan estas fosfatasas, los grupos fosfato en el receptor de células T permanecen estables y pueden desencadenar el siguiente paso en la cascada de señalización. «Nuestra estructura es un modelo para futuros estudios sobre la activación de células T», está convencido Tampé. «También es un impulso importante para el uso terapéutico del receptor de células T para tratar infecciones, cáncer y enfermedades autoinmunes».
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