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Utilizando un tipo de inteligencia artificial conocida como aprendizaje profundo, los investigadores del MIT han descubierto una clase de compuestos que pueden matar una bacteria resistente a los medicamentos que causa más de 10.000 muertes cada año en los Estados Unidos.
En un estudio publicado hoy en NaturalezaLos investigadores demostraron que estos compuestos pueden matar a las personas resistentes a la meticilina. Estafilococo aureus (MRSA), cultivado en una placa de laboratorio y en dos modelos de ratón de infección por MRSA. Los compuestos también presentan una toxicidad muy baja para las células humanas, lo que los convierte en candidatos a fármacos especialmente buenos.
Una innovación importante del nuevo estudio es que los investigadores también pudieron descubrir qué tipos de información utilizó el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones sobre la eficacia de los antibióticos. Este conocimiento podría ayudar a los investigadores a desarrollar fármacos adicionales que podrían funcionar incluso mejor que los identificados en el modelo.
“La idea aquí fue que pudimos ver lo que los modelos habían aprendido para informar sus predicciones de que ciertas moléculas serían buenos antibióticos. Nuestro trabajo proporciona un marco que ahorra tiempo y recursos y es mecanísticamente revelador, desde el punto de vista de la estructura química, de una manera que no habíamos tenido antes”, dice James Collins, Profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencias Naturales en el Instituto. de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) en el MIT y en el Departamento de Ingeniería Biológica.
Felix Wong, becario postdoctoral en IMES y el Broad Institute del MIT y Harvard, y Erica Zheng, ex estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de Harvard que fue asesorada por Collins, son los autores principales del estudio, que forma parte del proyecto Antibiotics AI. en el MIT. La misión de este proyecto, liderado por Collins, es descubrir nuevas clases de antibióticos contra siete tipos de bacterias mortales durante un período de siete años.
Predicciones explicables
MRSA, que infecta a más de 80.000 personas en los Estados Unidos cada año, a menudo causa infecciones de la piel o neumonía. En casos graves, puede provocar sepsis, una infección del torrente sanguíneo potencialmente mortal.
En los últimos años, Collins y sus colegas de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (Clínica Jameel) del MIT han comenzado a utilizar el aprendizaje profundo para encontrar nuevos antibióticos. Su trabajo ha producido posibles fármacos contra ellos. Acinetobacter baumanniiuna bacteria que se encuentra comúnmente en los hospitales y muchas otras bacterias resistentes a los medicamentos.
Estos compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras químicas asociadas con la actividad antimicrobiana. Luego, estos modelos examinan millones de otros compuestos y hacen predicciones sobre cuáles podrían tener una potente actividad antimicrobiana.
Este tipo de búsqueda ha demostrado ser exitosa, pero una limitación de este enfoque es que los modelos son «cajas negras», lo que significa que no hay forma de saber en qué características basa el modelo sus predicciones. Si los científicos supieran cómo los modelos hacen sus predicciones, les resultaría más fácil identificar o desarrollar antibióticos adicionales.
«Nuestro objetivo en este estudio era abrir la caja negra», dice Wong. «Estos modelos consisten en una gran cantidad de cálculos que imitan conexiones neuronales, y nadie sabe realmente qué sucede bajo el capó».
Primero, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje profundo con conjuntos de datos significativamente ampliados. Generaron estos datos de entrenamiento probando alrededor de 39.000 compuestos para determinar su actividad antibiótica contra MRSA y luego introdujeron esos datos en el modelo junto con información sobre las estructuras químicas de los compuestos.
«Básicamente, puedes representar cualquier molécula como una estructura química y también decirle al modelo si esa estructura química es antibacteriana o no», dice Wong. “El modelo se entrena con muchos ejemplos como este. Si luego le das una nueva molécula, una nueva disposición de átomos y enlaces, puedes derivar la probabilidad de que este compuesto sea antibacteriano”.
Para descubrir cómo el modelo hizo sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo llamado búsqueda de árbol de Monte Carlo, que se ha utilizado para hacer que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean más explicables. Este algoritmo de búsqueda permite que el modelo produzca no sólo una estimación de la actividad antimicrobiana de cada molécula, sino también una predicción de qué subestructuras de la molécula son probablemente responsables de esa actividad.
Fuerte actividad
Para reducir aún más el grupo de candidatos a fármacos, los investigadores entrenaron tres modelos de aprendizaje profundo adicionales para predecir si los compuestos eran tóxicos para tres tipos diferentes de células humanas. Al combinar esta información con predicciones de actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que pueden matar microbios y al mismo tiempo causar efectos dañinos mínimos en el cuerpo humano.
Utilizando esta colección de modelos, los investigadores examinaron aproximadamente 12 millones de compuestos, todos los cuales están disponibles comercialmente. A partir de esta colección, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, según las subestructuras químicas dentro de las moléculas, que se predijo que serían activos contra MRSA.
Los investigadores compraron alrededor de 280 compuestos y los probaron contra MRSA cultivado en una placa de laboratorio. Esto les permitió identificar dos de la misma clase que parecían ser candidatos a antibióticos prometedores. En pruebas en dos modelos de ratón, uno para infección cutánea por MRSA y otro para infección sistémica por MRSA, cada uno de estos compuestos redujo la población de MRSA en un factor de 10.
Los experimentos encontraron que los compuestos parecían matar las bacterias al alterar su capacidad para mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares importantes, incluida la capacidad de producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía). Un candidato a antibiótico que el laboratorio de Collins descubrió en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es específico contra bacterias gramnegativas (bacterias con paredes celulares delgadas). MRSA es una bacteria grampositiva con paredes celulares más gruesas.
«Tenemos pruebas bastante sólidas de que esta nueva clase de estructuras es activa contra los patógenos grampositivos al disipar selectivamente la fuerza impulsora de los protones en las bacterias», dice Wong. “Las moléculas atacan selectivamente las membranas celulares bacterianas de una manera que no daña significativamente las membranas celulares humanas. Nuestro enfoque de aprendizaje profundo significativamente ampliado nos permitió predecir esta nueva clase estructural de antibióticos y concluir que no son tóxicos para las células humanas”.
Los investigadores compartieron sus hallazgos con Phare Bio, una organización sin fines de lucro fundada por Collins y otros como parte del proyecto Antibiotics AI. La organización sin fines de lucro ahora planea realizar un análisis más detallado de las propiedades químicas y el posible uso clínico de estos compuestos. Mientras tanto, el laboratorio de Collins está trabajando para desarrollar candidatos a fármacos adicionales basándose en los resultados del nuevo estudio, utilizando los modelos para buscar compuestos que puedan matar otros tipos de bacterias.
«Ya estamos utilizando enfoques similares basados en subestructuras químicas para desarrollar compuestos de novo y, por supuesto, podemos adoptar inmediatamente este enfoque para descubrir nuevas clases de antibióticos contra diversos patógenos», afirma Wong.
Además del MIT, Harvard y el Broad Institute, las instituciones involucradas en el trabajo son Integrated Biosciences, Inc., el Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica y el Instituto Leibniz de Investigación de Polímeros en Dresde, Alemania. La investigación fue apoyada por la Fundación James S. McDonnell, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia, el Programa de Becas Banting, la Fundación Volkswagen, la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. financiado. y el Instituto Broad. El proyecto Antibiotics AI está financiado por Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Wyss Foundation y un donante anónimo.
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